Editarea bazei, o modalitate mai precisă de a modifica ADN-ul, este testată în acest an în trei studii clinice.
Oamenii de știință rescriu codul vieții cu ajutorul unei noi tehnologii care promite să vindece bolile moștenite prin corectarea precisă a greșelilor genetice. Cunoscută sub numele de editare a bazei, tehnologia le permite cercetătorilor să aleagă o singură literă dintre cele trei miliarde care compun genomul uman, să o șteargă și să scrie o nouă literă în locul ei.
Editarea bazei este o versiune actualizată a instrumentului de editare genetică CRISPR, care a revoluționat cercetarea în domeniul științelor vieții și care face progrese în tratarea bolilor genetice ale sângelui și ficatului. Dar unii oameni de știință cred că editarea bazei, denumită uneori CRISPR 2.0, ar putea fi mai sigură și mai precisă decât versiunea originală. Iar în această vară, tehnologia de continuare este utilizată pentru prima dată pe pacienți.
Marți (12/07/22-n.m.) compania biotehnologică din Boston, Verve Therapeutics a anunțat că a modificat ADN-ul unei persoane cu o afecțiune genetică care provoacă un nivel ridicat de colesterol și o predispune la boli de inimă. Editorul de bază este conceput pentru a modifica o genă din ficat, pentru a reduce acumularea de colesterol și, sperăm, pentru a reduce riscul de atac de cord.
Sekar Kathiresan, director executiv și cofondator al Verve, consideră această abordare ca fiind o „operație fără bisturiu”. Deși studiul se concentrează pe persoanele cu hipercolesterolemie familială, o afecțiune genetică, Kathiresan speră că această terapie unică ar putea fi utilizată într-o zi la scară mai largă, pentru a reduce permanent riscul de boli de inimă la milioane de persoane cu un nivel ridicat de colesterol. „Încercăm să rescriem complet modul în care este îngrijită această boală”, a spus el.
Editarea bazei își face loc și în studiile pentru alte afecțiuni. La începutul acestui an, cercetătorii de la University College London au început în mod discret un studiu clinic care utilizează editarea bazelor pentru a crea terapii cu celule imunitare pentru leucemie – probabil prima dată când editarea bazelor a fost utilizată în cadrul unui medicament experimental. Iar firma Beam Therapeutics din Cambridge intenționează să folosească editorii de baze pentru a trata persoanele cu boli genetice ale sângelui într-un studiu care va fi lansat în cursul acestui an. Firma are, de asemenea, programe în fază incipientă pentru cancer, boli hepatice, tulburări imunitare și pierderea vederii.
Instrumentul puternic care ar putea face posibile toate aceste tratamente a fost conceput pentru prima dată de David Liu de la Institutul Broad al MIT și Harvard în 2013, când și-a dat seama că CRISPR nu era un panaceu. CRISPR acționează ca o pereche de foarfece moleculare care taie secvențe specifice de ADN. Deși acest lucru este util pentru a opri genele problematice, nu ajută la repararea lor.
„Avem cu adevărat nevoie de modalități de a corecta genele, nu doar de a le întrerupe”, a spus Liu. „Și aici intervine editarea bazelor”.
Editorii de baze ai lui Liu sunt versiuni modificate ale CRISPR care acționează ca niște radiere și creioane moleculare, schimbând una dintre cele patru baze, sau litere, ale ADN-ului cu alta. O versiune, dezvoltată de cercetătorul său postdoctoral Alexis Komor în 2016, transformă un C într-un T. Un al doilea editor de baze, dezvoltat de doctoranda sa Nicole Gaudelli în 2017, schimbă un A într-un G.
Acești doi editori de bază ar putea corecta aproximativ 60 la sută din toate greșelile de scriere ale unei singure litere care cauzează boli genetice rare, însă nu asta fac oamenii de știință în primul rând. Cele trei teste clinice ale tehnologiei care vor începe în acest an vor folosi editorii de bază pentru a crea în mod intenționat greșeli de scriere.
Puterea potențială a acestei strategii este evidentă în cadrul studiului clinic al Verve. Oamenii de știință au descoperit mai multe gene care cresc colesterolul și cresc riscul de atac de cord. Persoanele cu mutații genetice la una dintre aceste gene, numită PCSK9, au niveluri extrem de scăzute de colesterol LDL – adesea numit „colesterol rău” – și sunt „remarcabil protejate împotriva atacurilor de cord”, a spus Kathiresan. „Ideea noastră a fost să dezvoltăm un medicament de editare genetică care să imite situația naturală”.
Verve folosește editorii de baze pentru a introduce o mutație în gena PCSK9 a pacienților cu hipercolesterolemie familială. Rezultatele obținute la maimuțe au fost remarcabile, scăzând nivelurile de colesterol LDL cu aproximativ 70% după două săptămâni. Nivelurile au rămas scăzute timp de cel puțin doi ani, a declarat Kathiresan.
„Pare a fi un efect mai mare decât aș fi prezis”, a declarat Dr. Sarah de Ferranti, șefa cardiologiei ambulatorii de la Boston Children’s Hospital. „Chiar dacă ar fi pe jumătate la fel de eficient, tot cred că ar fi un mare avantaj.”
Medicamentele disponibile în prezent pentru hipercolesterolemia familială reduc colesterolul LDL cu până la 50-60%, dar trebuie injectate o dată sau de două ori pe lună, un program pe care mulți pacienți îl respectă cu greu, a declarat Dr. Gary Balady, director de cardiologie preventivă la Boston Medical Center. „A avea un tratament care se face o singură dată are potențialul de a salva multe vieți”, a spus el.
Prima persoană căreia i s-a administrat o doză în cadrul studiului Verve locuiește în Noua Zeelandă, dar compania se așteaptă ca autoritățile de reglementare să dea undă verde studiului în Statele Unite și în Regatul Unit în cursul acestui an. Gaudelli, care a dezvoltat editorul de bază pe care Verve îl folosește, a declarat că a vedea invenția sa în clinică este „cadoul vieții”.
Terapia Verve este o perfuzie care modifică ADN-ul direct la pacienți. Celelalte două studii privind editorul de baze, care vor începe anul acesta, vor edita celulele în laborator și le vor reinfuza în pacienți. Dr. Waseem Qasim, profesor de terapie celulară și genetică la UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, a început deja un studiu clinic la Londra, folosind editorii de baze pentru a face trei modificări care vor ajuta celulele imunitare să lupte împotriva leucemiei cu celule T recidivante la copii.
Qasim a dezvoltat anterior terapii celulare pentru cancerele de sânge folosind CRISPR și a fost încântat să treacă la editarea bazelor. Tăierea mai multor gene deodată cu CRISPR ar putea provoca o confuzie a cromozomilor, a spus el. „Nu știm dacă există efecte secundare care decurg din asta sau nu. Dar ar putea exista”. Din moment ce editorii de baze nu taie ADN-ul, ar trebui să fie mult mai siguri, a spus el.
Mai târziu în acest an, Beam Therapeutics va utiliza editorii de bază pentru a trata persoanele cu anemie falciformă și o afecțiune înrudită numită beta talasemie.
Jennifer Doudna, cercetătoarea de la Universitatea Berkeley din California care a co-inventat CRISPR în 2012, a declarat că, deși editarea bazei „funcționează foarte bine în cadrul cercetării” și ar putea fi bună pentru a perturba genele, nu crede că are în prezent precizia necesară pentru a corecta mutațiile. Editorii de baze editează adesea alte litere de ADN în jurul literei unice pe care se dorește să o editați, a spus ea. „Așa că asta înseamnă că, de obicei, se ajunge să obțineți mai multă editare decât ați dori”.
Grupurile care dezvoltă terapii de editare a bazei spun că au analizat în laborator genomurile celulelor editate pentru a căuta orice modificare nedorită. John Evans, directorul executiv al Beam Therapeutics, a declarat că aceste editări în afara țintei sunt previzibile și, prin urmare, în mare parte evitabile. „Poți într-un fel să ocolești aceste probleme”, a spus el.
Liu speră că cele trei studii clinice ale editorilor de bază din acest an sunt doar începutul a multe altele care vor urma. „Mi se pare încă o poveste științifico-fantastică faptul că se poate intra într-un pacient și se poate face o schimbare precisă în secvența genomului său într-o poziție care, altfel, l-ar fi destinat să sufere de o boală genetică gravă”, a spus Liu.
„A putea prelua controlul asupra genomului nostru este, pentru mine, unul dintre cele mai umane lucruri pe care le putem face.”
Mucenicul's Blog 